骨组织4D生物打印：最先进的新兴技术

       程子梁¹ ，吴伟山¹ ，王象鹏² ，尹纪光²
       (1.山东中医药大学第一临床医学院；2.山东中医药大学附属医院关节骨科)

       3D生物打印是一种经过3D生物打印机生成人体组织的技术^［1］。4D生物打印在3D的基础上增加了第4个维度——时间，其关键是记忆材料，例如形状记忆聚乳酸四氧化三铁聚合物(polylactide/magnetite，PLA/Fe3O4)复合材料、记忆水凝胶等。
       骨组织4D生物打印^［2，3］是一种新兴的技术，操作者可以通过软件设定模型和时间，在这期间生物材料和细胞按照预设的设计构建成复杂的三维结构，并且可以随着时间的推移自行变形或运动。时变动态4D打印模式打破了静态3D打印产品的边界。
       1957年IsYasuda教授发现骨骼的压电效应能够控制骨骼的电微环境来促进骨骼愈合与骨重塑。4D打印生物压电支架能提供可调控的电微环境，促进骨再生，为下一代骨组织工程提供了变革性方法；其诱导骨修复的模式包括物理刺激、化学刺激、生物刺激^［4］。Liu等^［5］研发了一种聚乳酸纳米纤维制成的压电支架，首次在动物体内实验，系统地论证了压电材料作为软骨修复植入物的可行性。其靠运动产生电荷，增加胞外蛋白吸附、协助细胞迁移和招募，诱导细胞因子分泌，从而达到良好的软骨修复效果。Ying等^［6］通过热致相分离和致孔浸入技术制备的纳米纤维压电支架。肝素修饰的纳米纤维明胶支架在宏观和微观上都表现出高弹性和形状记忆特性，用于兔鼻窦增大中的骨再生，取得了成功。记忆水凝胶是一类具有高生物相容性的可降解的聚合物，已成为4D打印的常见活性材料。Fu团队^［7］合成了一种“刚柔并济”的记忆水凝胶，将折叠弹性蛋白结构复刻于水凝胶材料，通过打印生成记忆特性的凝胶软骨，将其植入兔子模型后发现压缩后即刻复原，体内再生出的骨组织接近于现有软骨，取得了极好的效果。由于其材料的可控变化性，只需要微创切口将其送到病变部位，便可达到目的。4D打印技术的不断进步，有望成为解决骨折不愈合、骨缺损等问题的新手段，很可能成为骨科医学进步的重要组成部分。


参考文献：
［1］Yazdanpanah Z，Johnston JD，Cooper DML，et al.3D bioprinted scaffolds for bone tissue engineering：State of the art and emerging technologies［J］.Front Bioeng Biotechnol，2022(10)：824156.
［2］Zhao W，Yue C，Liu L，et al.Research progress of shape memory polymer and 4D printing in biomedical application［J］.Adv Healthc Mater，2023，12(16)：e2201975.
［3］Afzali Naniz M，Askari M，Zolfagharian A，et al.4D printing：A cuttingedge platform for biomedical applications［J］.Biomedical Materials，2022，17(6)：62001.
［4］Chen A，Su J，Li Y，et al.3D/4D printed biopiezoelectric smart scaffolds for next-generation bone tissue engineering［J］.Int J Extrem Manuf，2023，5(3)：32007.
［5］Liu Y，Dzidotor G，Le TT，et al.Exercise-induced piezoelectric stimulation for cartilage regeneration in rabbits［J］.Sci Transl Med，2022，14(627)：i7282.
［6］Ying Y，Li B，Liu C，et al.Shape-memory ECM-mimicking heparin-modified nanofibrous gelatin scaffold for enhanced bone regeneration in sinus augmentation［J］.ACS Biomater Sci Eng，2022，8(1)：218-231.
［7］Fu L，Li L，Bian Q，et al.Cartilage-like protein hydrogels engineered via entanglement［J］.Nature，2023，618(7966)：740-747.